Tümörlerde yaşayan mikroplar, kanserin nedeni ve tedavisiyle ilgili ne tür ipuçları veriyor?

Vücutlarımız farklı canlı türlerini barındırabilir. Bağırsaklar, ağız, burun ve cildimiz sağlığımız için hem yararlı hem de zararlı olabilen çeşitli mikrop toplulukları için yuvadır. Ancak son yıllarda bilim insanları tümörlerde de mikroplara rastladı.

Kanserler genelde hastanın kendi hücrelerinden oluşan ve kontrolsüz bir şekilde büyüyen kitleler olarak düşünülür. Aslında bunlar birçok farklı hücre tipinden oluşurlar ve kanser tedavisinin bu kadar zor olmasının bir nedeni de budur: Sağlıklı dokulara zarar vermeden onları hedef almak.

Tümörler aynı zamanda bakteri ve mantar gibi tamamen başka yaşam formlarından gelen hücre topluluklarına da ev sahipliği yapar. Bazıları tümörün çevresindeki ortamda gelişirken, bazıları da kanser hücrelerinin içinde yaşar.

Ancak yakın zamana kadar bu mikropların tümörlerde oynadığı rol net olarak anlaşılamamıştı. Şimdi bilim insanları tümörle ilişkili bu mikroorganizmaların kanser hücrelerinin gelişmesine yardımcı olup olmadığını çözmeye başlıyor. Böylece kanserlerin tedavisi ve önlenmesinde yeni yaklaşımlar bulunabilir.

İsrail'in Rehovot kentindeki Weizmann Bilim Enstitüsü'nde kanser biyoloğu olan Ravid Straussman ve ekibi 2017 yılında yaptıkları bir çalışmada, pankreas kanserlerinin içinde yaşayan bazı bakterilerin yaygın bir kemoterapi ilacını etkisiz hale getirerek tümörleri koruyabildiğini ortaya çıkardı.

Gammaproteobakteri olarak bilinen belirli bir bakteri sınıfının, mesane, meme ve pankreasta bulunanlar da dahil olmak üzere bir dizi kanseri tedavi etmek için kullanılan bir ilaç olan gemsitabini parçalayabildiğini buldular. Bu da tümörlerin ilaca karşı dirençli hale gelmesine yardımcı oldu.

Ekip kolon (kalın bağırsak) kanseri olan farelere bu bakteriyi enjekte ettiğinde, farelerin kanserleri de ilaca dirençli hale geldi. Ancak araştırmacılar farelere kemoterapi ilacının yanı sıra bir antibiyotik verdiklerinde direnç ortadan kalktı.

Bu bulgulara ek olarak, Japonya'daki Tohoku Üniversitesi'nden bir ekip tarafından 2019 yılında yayınlanan bir araştırma, tek başına kemoterapi amaçlı bir ilaçla tedavi edilen ve mevcut bir enfeksiyonu önlemek veya tedavi etmek için ek olarak antibiyotik alan ileri kanser hastalarını geriye dönük olarak inceledi. Antibiyotik verilen hastaların tedaviye daha iyi yanıt verdiği görüldü.

Çalışmalar, tümörlerin içinde neler olabileceğine dair önemli bir ipucu sunuyor.

Straussman ve ekibi şimdi bu çalışmaları, ilk basamak tedavileri başarısız olan pankreas kanserli hastaları içeren bir klinik çalışma ile geliştirmeyi hedefliyor. Hastalara kemoterapi ilacı gemsitabin ile birlikte Gammaproteobakterilere karşı etkili olduğu bilinen bir antibiyotik vererek antibiyotiğin sonuçları iyileştirip iyileştirmediğini görecekler.

Ancak bakteriler, tümörleri ilaç tedavisinden korumanın ötesinde kanserde başka roller de oynayabilir.

Straussman'ın ekibi 2020 yılında meme, akciğer, yumurtalık, pankreas, melanom, kemik ve beyin olmak üzere yedi farklı kanser türünde 1.500'den fazla insan tümörünü inceledi. Tüm tümörlerin kanser hücrelerinin ve bazı bağışıklık hücrelerinin içinde yaşayan bakteriler tarafından istila edildiğini gördüler. Farklı tümör tipleri farklı bakteri toplulukları barındırıyordu.

Straussman'a göre bu bakterilerin her biri, içinde yaşadıkları tümörün mikro ortamına adapte olmuştu. "Akciğer kanserinde, sigara içen insanların nikotini bozabilen daha fazla bakteriye sahip olduğunu, kemik kanserlerinde, kemik tümörlerinde zenginleştirilmiş bir metabolit olan hidroksiprolini metabolize eden bakteriler görüyoruz."

Birçok vakada bakterilerin kanser hücrelerini kontrol altında tutarak hastaya yardımcı olup olmadığı henüz bilinmiyor.

Örneğin bazı meme kanseri türlerinde bulunan bakteriler, meme kanseri riskini artırdığı bilinen bir tür kanserojen olan arsenatı etkisiz kılabilir. Bazıları ise DNA'ya zarar verebilecek zararlı reaktif oksijen moleküllerinin seviyelerini azaltmaya yardımcı olan mikotiyol adlı bir kimyasal üretebilir.

Ancak bazı durumlarda tümörde yaşayan bakterilerin kanseri daha da kötüleştirebileceğine dair kanıtlar da artıyor.

Straussman, bağışıklık sisteminin kanser hücrelerini hedef alma ve yok etme yeteneğinin bakteriler tarafından değiştiriliyor olabileceğini belirtiyor. Ancak tümörlerin içindeki bakterilerin kanserlerin seyri üzerindeki etkilerini incelemek için çok daha fazla araştırma yapılması gerektiğini söylüyor.

Mikropların metastaza etkisi

Şimdiden bazı ipuçları da yok değil. Örneğin, Çin'deki bilim insanlarının 2022'de yaptığı bir çalışma, meme tümörlerindeki bazı bakterilerin kanser hücrelerinin vücudun diğer bölgelerine yayılmasını kolaylaştırabileceğini öne sürüyor.

Araştırmacılar, farelerin kanında dolaşan meme tümörü hücrelerinin içinde yaşayan bakteriler buldular. Dolaşımdaki bu kanser hücreleri birincil tümörden saçılıp metastaz yaparak vücudun diğer bölgelerine taşınarak oralarda büyüyebilir. Bununla birlikte, tümör hücreleri kan dolaşımına girdiğinde strese maruz kalırlar ve bu bazılarının parçalanmasına neden olur.

Çinli araştırmacılar, bu hareketli tümör hücrelerinin içinde yaşayan mikropların onları bu stresten bir miktar koruduğunu keşfetti. Bunu, hücre iskeleti olarak bilinen hücre içi destek yapılarının yeniden düzenlenmesini sağlayarak yapıyor olabilirler; böylece hücreler daha sağlam oluyor.

Araştırmacılar bu bakterileri fare tümörlerinden temizlediğinde, birincil meme kanseri büyümeye devam etse de, tümörlerin metastaz yapma yeteneklerini kaybettikleri görüldü.

İsviçre'nin Lozan kentindeki İsviçre Deneysel Kanser Araştırmaları Enstitüsü'nde onkolog Douglas Hanahan'a göre, "Bağırsak, deri ve diğer mukozal organların yanı sıra tümörlerdeki belirli mikropların tümör büyümesini ve ilerlemesini destekleyebileceğine ya da alternatif olarak buna karşı koyabileceğine dair kanıtlar giderek artıyor. Ancak manzara çok karmaşık ve ipuçları olsa da kimin ne yaptığı konusunda kesin bir netlik yok".

Diğer çalışmalar, diş eti hastalığıyla ilişkili bir ağız bakterisi olan, ama aynı zamanda bir dizi farklı kanserle de ilişkili olabilecek Fusobacterium nucleatum'u inceledi. Bu bakterilerin kan dolaşımı yoluyla ağızdan kolorektal kanser hücresine geçebildiği görülüyor. Her bakterinin çeperinde kanser hücrelerinin çeperine bağlanarak orada koloni kurmasını sağlayan parçacıklar vardır.

Bu bağlanma, diğer hücrelerin kanser hücrelerini yok etme kabiliyetini engeller. Bakteri ayrıca kanser hücrelerini kemoterapiye daha dirençli hale getiren moleküler bir cephanelik de kullanır. Bakteri bir kez yerleştiğinde, bağışıklık sisteminin kanser hücrelerini öldürme yeteneğini engelleyerek tümörlerin büyümesini ve yayılmasını hızlandırabilir.

Diş eti hastalığıyla ilişkili ağız bakterisi Fusobacterium nucleatum bazı tümörlerde de bulunuyor

Antibiyotik etkisi

Fusobacterium nucleatum DNA'sına insan meme kanseri örneklerinde de rastlanması vücudun başka yerlerindeki tümörleri de etkilediğini gösteriyor. Bir araştırmada, bakteri meme kanseri olan farelere verildiğinde hastalığın ilerlemesini ve yayılmasını hızlandırmış, farelere antibiyotik verilmesi ise bunu engellemişti.

Antibiyotikleri kanser tedavilerine dahil etmek cazip görünse de bu o kadar basit değil. Hanahan, vücudumuzdaki mikropların birçoğunun iyi huylu ve hatta faydalı olduğunu, bu nedenle antibiyotik tedavisinin yarardan çok zarara yol açabileceğini söylüyor.

Bunun yerine, araştırmacıların tümörle ilişkili mikrobiyomun tüm karmaşıklığını çözmeye çalışması daha doğru olur. Mikrop topluluklarının tamamı tümörlerin içinde bulunabilir ve birbirlerini beklenmedik şekillerde destekleyebilir.

Tümörler ve mantarlar

San Diego'daki California Üniversitesi'nde geliştirilen ve DNA tespitine dayanan teknikler sayesinde en az 33 farklı kanser türünün kendileriyle ilişkili bakteri kolonilerine sahip olduğu belirlendi. Araştırmacılar bu tekniklerin, hastanın kanında tümörle ilişkili farklı bakterilerin DNA'sını arayarak kanser teşhisinde yeni yollar geliştirmek için de kullanılabileceğine inanıyor.

Bu çalışmanın arkasındaki ekip, 2022'de Ravid Straussman ile güçlerini birleştirerek kanser tümöründe yaşayan mantarları ortaya çıkardı. Birçoğu farklı tür kombinasyonlarını barındıran 35 farklı kanser türünde mantar buldular.

Straussman, "Daha fazla bakteriye sahip olan tümörlerde daha fazla mantar olduğunu ve daha az bakteriye sahip olanlarda daha az mantar olduğunu gördük" diyor:

"Bu noktada sadece bazı tümörlerin içlerindeki mikropların varlığı açısından daha kısıtlayıcı, bazılarının ise daha müsamahakâr olduğu varsayımında bulunabiliriz."

Tıpkı bakterilerde olduğu gibi, bu mantarlardan bazıları bağışıklık sistemini tümör lehine manipüle ediyor gibi görünüyor. Malassezia globosa mantarının bir tür pankreas kanserinin gelişimini hızlandırdığı tespit edildi. Straussman ve California Üniversitesi'ndeki araştırmacıların yaptığı çalışmada, aynı mantarlar genel sağ kalım süreleri daha kısa olan meme kanseri hastalarında da bulundu. Diğer araştırmalar, pankreas kanserlerinde bulunan bazı mantarların, tümör büyümesini destekleyecek şekilde bağışıklık sisteminin bazı kısımlarını ele geçirdiğini ortaya koydu.

2022 'de yapılan bir çalışmada Candida mantarının yaygın olduğu mide kanserlerinde, iltihaplanmaya yol açan tümör genlerinde artış görüldüğü ve Candida DNA'sı bakımından zengin kolon tümörlerinin metastaz ihtimalinin daha yüksek olduğu belirlendi. Cornell Üniversitesi'nde mikrobiyolog Iliyan Iliev, bunun "Candida sayısındaki artışın bağırsak epitel bariyerinin [bağırsağı kaplayan hücreler] kaybıyla ilişkili olabileceğinden kaynaklanabileceğini" söylüyor.

Bu bulguların hızlı ilerlemesine rağmen, tümörler ve içlerinde yaşayan mikroplar arasındaki ilişkiye dair pek çok soru hala yanıt bekliyor. Mikroplar ilk etapta tümörün gelişiminde bir rol oynuyor mu? Yoksa kanserli yuvalarına yerleştiklerinde onları korumak için adapte olmakla mı yetiniyorlar? Ve bu mikrop topluluğu kansere karşı mücadelede bize yardımcı olabilir mi?

Önümüzdeki yıllarda, tümörlerdeki mikropları hedef almak, kanser hücrelerine odaklanmak kadar önemli hale gelebilir ve daha erken teşhislere ve hatta yeni tedavilere yol açabilir. Ancak bu alandaki çalışmalar henüz yeni başladı.